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科研进展

5月6日，国际学术期刊Nature推出“合成生物学”（Synthetic biology）专辑，并刊发专题文章“A Path to High-Precision Biological Design”，关注中国在定量合成生物学领域的研究进展。文章重点聚焦中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）定量合成生物学全国重点实验室（简称“实验室”），指出中国科学家正通过数学模型对细胞行为进行定量刻画，为生命系统的理性设计奠定科学基础。深圳先进院院长、实验室主任刘陈立研究员是这一领域的重要推动者。近年来，团队提出并持续完善了“定量合成生物学”这一新研究范式，核心思路是让“数学模型”与“实验验证”反复对话、相互校准，从而揭示生命演化背后的定量规律。这一范式正在推动合成生物学从传统的“试错驱动”转向“理性设计”，逐渐成为国际学界共识的重要发展方向。目前，实验室正重点推进三大策略，一是解析生命本身的设计原理；二是用模块化组件一步步构建生物系统；三是借助人工智能来加快研发速度，优化研发流程。围绕定量合成生物学，Nature选取了实验室三项代表性研究成果进行介绍。解析生长：建立细胞尺寸调控框架细胞为什么长到一定大小才会分裂？这是生命科学的基本问题之一。研究团队以大肠杆菌为模型，在不同营养条件下系统测量细胞生长行为。过去的主流模型认为，细胞要长到某个固定大小才开始复制DNA。但这一模型难以解释团队观察到的新现象。通过大量实验数据，团队发现细胞尺寸与“生长速率乘以DNA复制到分裂所用的时间”之间存在清晰的线性关系。基于这一发现，团队建立了新的数学模型，并成功实现对细胞分裂尺寸的精准控制——在不改变生长速度的前提下，通过调节基因表达来“设定”细胞什么时候分裂。这项研究为理解细胞如何调控自身尺寸提供了全新的定量框架，也为未来人工设计合成细胞提供了重要的方法学基础。定量合成生物学全国重点实验室的研究人员正在量化细胞行为，为合成生命系统的设计提供依据空间博弈：揭示微生物群体竞争新规律如果把不同细菌放在同一个培养皿里，它们会怎么竞争、怎么分布？研究团队通过长期演化实验和定量分析，发现了一些反直觉的规律。在一个圆形培养皿上，细菌的“战场”并不均匀。团队发现，在中间拥挤的区域，跑得慢的细菌反而更有优势；而在边缘开阔地带，跑得快的细菌才能占上风。换句话说，空间位置决定了哪种策略更“划算”。基于这一现象，团队提出了一个数学公式，清晰描述了栖息地大小、细菌生长速度和迁移能力三者之间的定量关系。这个公式可以精确预测和调控细菌群体的空间分布，为设计微生物群落的有序结构提供了重要的理论工具。精准医疗：破解细菌治疗肿瘤的基本原理用细菌治疗肿瘤的探索已有逾百年历史，虽已开发出多种候选菌株，但实现临床转化的仍较为有限。其关键挑战在于疗效与生物安全性的协同控制，即在增强其肿瘤杀伤能力的同时，有效规避对健康组织的感染风险。实验室团队通过工程化改造细菌，使其在肿瘤中选择性存活，在健康组织中则被快速清除。研究进一步发现，肿瘤微环境中存在一个独特的调控机制，涉及一种名为白细胞介素-10（IL-10）的免疫分子。团队通过结合数学模型与定量实验，揭示了细菌如何“借用”这一机制，在肿瘤内部同时实现既激活休眠的抗肿瘤免疫细胞、又抑制肿瘤内抗菌免疫细胞，从而将治疗效果精准地限制在肿瘤区域。这项研究系统阐明了细菌靶向治疗肿瘤的定量合成生物学机制，填补了该领域的重要理论空白，为开发安全、高效的活菌药物奠定了科学基础，并有力推动了相关生物制造和临床试验的进程。合成细胞：开启人工生命系统设计新局面向“人工合成单细胞生命”这一宏伟目标，实验室正系统解决生命系统标准化研究的瓶颈问题。实验室自主建设的合成生物研究全自动化实验平台，已达到全球领先的自动化及综合通量水平，并于2025年进入由建设转运营关键期。目前平台已建成大规模合成生物元件库与菌株资源库，并构建了全链条研发服务矩阵。合成生物研究重大科技基础设施配备先进的自动化和高通量平台在持续完善技术体系的同时，实验室还积极推动国际合作，发起成立了合成细胞国际联盟及合成细胞亚洲联盟，探索建立开放包容的协同研究机制。正如刘陈立所言，实验室团队正致力于从无生命的生物大分子出发，构建具备生命基本属性的人工合成细胞，真正实现生命系统的理性设计,并探索其在生物制造与生物医学等方向的应用潜力。定量合成生物学全国重点实验室长期面向全球引进优秀人才，诚邀相关研究方向科研人员加入，共同推进合成生物学前沿发展。联系方式：isynbio_hr@siataccn。定量合成生物学全国重点实验室定量合成生物学全国重点实验室（以下简称“实验室”）依托中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所建设，实验室定位面向世界科技前沿，以国家重大战略任务为牵引，聚焦合成生物学缺乏理性设计和高效构建能力的重大挑战，瞄准生命功能涌现定量原理和合成生物使能技术两大研究方向，围绕合成细胞和工程细胞两个重点任务布局，形成合成生命、设计生命的原始创新能力，为生物制造产业变革提供源头创新驱动，发展合成生物技术赋能的下一代生物制造，筑牢全球合成生物学科技制高点。实验室聚焦“合成细胞”与“工程细胞”两大重点任务，有力支撑国家重大战略需求。牵头承担了中国科学院战略性先导科技专项（B 类）、国家自然科学基金委基础科学中心项目（B类）等国家级重大科技任务，成员作为负责人主持国家重点研发计划项目35项。近五年，团队成员在Cell、Nature、Science及其主要子刊发表高水平论文200余篇，相关成果连续两年入选中国十大科技进展新闻，并荣获省部级以上科技奖励19项。实验室牵头建设“合成生物研究重大基础设施”，重点构建了涵盖设计学习、合成测试与用户检测的三大核心功能平台。实验室积极促进科技成果转化与应用，牵头建设国家生物制造产业创新中心，联合央企、国企及行业龙头企业，构建从原创突破到产业落地的全过程创新链。

合成研究细胞 实验室 定量

肖雨 2026-05-13 11:09:11

科研进展

流感病毒是长期影响全球公共卫生的重要呼吸道病原体，其传播范围广、变异速度快，每年可造成大量感染与死亡。疫苗接种是预防流感最经济有效的手段之一。其中，减毒活疫苗是一类重要的疫苗研发方法，通过限制病毒复制实现毒力减弱，在降低致病性的同时，可保留病毒完整抗原与天然构象，并激发黏膜免疫、体液免疫和细胞免疫应答。然而，如何在安全性与免疫效力之间达到精准平衡，仍是减毒活疫苗研发的核心科学难题：减毒不足可能带来潜在安全风险，减毒过度则可能降低免疫原性。近日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所司龙龙、施小山课题组在国际学术期刊Nature Communications发表了题为《Generation of an autophagytargeting influenza A virus as live attenuated vaccine》的最新研究成果。该研究建立并验证了基于细胞自噬机制的减毒活疫苗设计体系（AUTOTAR），通过利用人体细胞天然的蛋白质降解通路，实现了对流感病毒的条件性精准减毒，为平衡疫苗安全性、免疫原性与可量产性提供了新的技术路径。文章上线截图原文链接：https://wwwnaturecom/articles/s41467-026-72426-4 随着病毒持续变异以及防控需求的不断提升，广谱、安全、持久、快速迭代的疫苗技术仍是领域内重点探索方向。减毒活疫苗因能够模拟自然感染、激活全面免疫应答而具备独特优势，在此背景下，发展新型、精准可控的病毒减毒技术，具有重要的科学价值与应用潜力。细胞自噬是真核生物体内高度保守且普遍存在的生理性降解通路，是细胞维持自身内环境稳态的重要方式。在正常生理条件下，细胞可通过自噬通路识别胞内受损冗余、错误折叠的蛋白以及异常细胞器；经由自噬体完成包裹分选后，转运至溶酶体进行降解与物质循环利用，进而清除胞内异常组分、维系细胞正常代谢功能。这一降解过程依赖于ATG8家族蛋白识别特异性靶向基序，能够实现目标蛋白的选择性降解，且不干扰细胞正常生理运转，具备良好的特异性、稳定性与安全性。因此，研究团队提出一个科学假设：如果将自噬识别信号精准引入病毒蛋白，就可能在正常细胞中触发病毒蛋白的选择性降解，从而实现病毒减毒；而在工程细胞中移除该信号，则可支持病毒高效复制。基于这一思路，团队设计并构建了可条件性去除的自噬靶向标签，探索其在流感病毒上的应用（图1）。图1 AUTOTAR疫苗的设计思路团队首先对流感病毒多种蛋白进行系统筛选，最终确定在NS1蛋白N端引入自噬靶向基序（ATM），并通过TEV酶切位点实现标签的可控切除。在体外细胞模型中，改造后的病毒在常规细胞中复制能力显著降低，表现为高度减毒；在表达蛋白酶的工程细胞中，自噬标签可被高效切除，病毒恢复高效复制能力（图2）。进一步机制实验证实，病毒蛋白的降解依赖自噬通路，而非蛋白酶体通路，为这一减毒策略的可靠性提供了机制支撑。图2AUTOTAR疫苗体外复制动力学特征在小鼠模型中，团队对疫苗株进行了系统评价。与野生型流感病毒相比，接种相同剂量的AUTOTAR 疫苗后，小鼠未出现体重下降、肺部损伤及死亡，体内也未检出具有传播风险的活病毒，且经过连续传代后，病毒基因组保持稳定，未出现病毒突变迹象，充分验证了AUTOTAR疫苗株在小鼠模型中的安全性（图3）。图3小鼠体内安全性验证动物免疫实验显示，单次鼻喷接种AUTOTAR疫苗可有效诱导产生体液免疫、黏膜免疫与细胞免疫应答（图4）。图4AUTOTAR疫苗的免疫原性评价 AUTOTAR疫苗对同型流感病毒攻击提供完全保护，并对不同亚型毒株展现出良好的交叉保护潜力（图5）。图5AUTOTAR疫苗的交叉免疫保护效果该研究将细胞自噬机制系统应用于减毒活疫苗设计，验证了 “自噬靶向调控病毒复制” 这一思路的可行性，丰富了基于蛋白质降解的疫苗设计理论与技术体系。随着相关技术的不断完善，AUTOTAR技术平台有望拓展应用于更多病毒类疫苗研发，为新一代疫苗技术创新、传染病防控体系完善与公共卫生安全保障提供新的技术思路与有力支撑。目前，该技术完成了实验室概念验证，后续仍需通过系统性的大动物实验评价，以全面验证疫苗的安全性、免疫原性与保护效力。同时，该技术的通用性仍需在更多病毒模型中进行拓展验证，以评估其在不同病原体背景下的适用性与稳定性。中国科学院深圳先进技术研究院为第一单位和通讯单位。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所司龙龙、施小山研究员为共同通讯作者，郝嘉玮、王平博士为论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划以及深圳合成生物学创新研究院等项目支持。

病毒疫苗技术减毒细胞

肖雨 2026-05-13 11:01:03

科研进展

受自然生命系统启发，合成生物学家正在尝试将“信息安全”直接写入材料本身。4月16日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所钟超团队在Cell Press旗下期刊Matter发表研究论文，题为“Hierarchical amyloid-DNA complex encoding multi-scale embedded information security”。该研究开发了一种多层级信息加密平台——HIDE（Hierarchical Information-encrypting DNA-Engineered coatings）。这一平台将可编程淀粉样蛋白纳米纤维与DNA分子结合起来，使一层近乎透明的微米级涂层同时兼具材料载体与信息载体的双重功能，可实现跨尺度信息隐藏和分级验证，为防伪与物理信息安全打开了新思路。论文上线截图原文链接：https://wwwcellcom/matter/abstract/S2590-2385(26)00137-2 一层透明涂层，装下“四重密码” 传统防伪技术通常只能在单一尺度上承载信息，例如图案、颜色变化或特定光学响应等。HIDE的独特之处在于，它将多层级信息集成于同一重组蛋白纤维-DNA涂层之中，构建出一个跨越宏观、微观、纳米及分子尺度的“四重密码”体系（图1）。其中，第一重为宏观尺度信息，例如仅在特定光照条件下显现的二维码，可由手机直接读取；第二重为显微尺度信息，包括微图案和衍射图样，需要借助显微镜或激光进行识别；第三重为纳米尺度信息，体现为蛋白纳米纤维不同的组装方式及结构排布；第四重则为分子尺度信息，即直接编码于DNA序列中的加密内容。不同层级的信息分布于不同空间尺度，并对应差异化的读取方式。换言之，一层看似普通的透明涂层，实际上能够同时承载公开识别信息、进阶验证信息以及深层机密信息，从而形成层层递进的防伪与认证体系。图1 | HIDE多层级信息加密平台示意图让重组蛋白变成“隐形信息载体” HIDE的核心是一种能够自组装形成涂层的蛋白纳米纤维材料。研究团队以人源FUS蛋白为基础，设计了两类带有不同荧光信号的重组蛋白：一类发绿色荧光，另一类发红色荧光（图2）。这些蛋白在合适条件下能够自发组装成细小的纳米纤维，并进一步附着在玻璃、铝片、PET和云母等多种材料表面，形成均一稳定的涂层。更特别的是，这种涂层几乎是“隐形”的——在玻璃表面，其可见光透过率超过94%，肉眼看上去就像一层几乎不存在的透明薄膜（图2）。研究团队进一步发现，只要改变这两类蛋白的混合方式和加入顺序，就能得到不同的纳米纤维结构。比如，如果将两种蛋白单体直接混合，它们会随机地共同组装，形成一种混合型纳米纤维；如果先让一种蛋白形成纤维，再加入另一种蛋白单体，后加入的蛋白会沿着原有纤维继续生长，从而形成“分段式”的纳米纤维；而如果先让两种蛋白各自独立组装成纤维，再把它们混合在一起，则会形成两套彼此共存、但互不混杂的纳米纤维网络（图2）。虽然这三种纳米纤维网络形成的涂层在外观上差别不大，在紫外光下甚至可能呈现相似的颜色，常规光谱方法检测到的信号也较为接近，但在更小的纳米尺度上，它们的纤维排列方式却完全不同。只有借助共聚焦荧光显微镜等专业设备，才能真正分辨出这些隐藏在材料内部的结构差异。换句话说，研究团队不仅做出了一层几乎看不见的透明涂层，还在其中埋入了一层肉眼无法识别、但可以被专业手段读取的“结构密码”，从而让材料具备更高层级的信息隐藏和防伪识别能力。图2 |基于重组FUS蛋白的淀粉样蛋白涂层把DNA也“挂”到涂层上如果说重组蛋白纳米纤维搭建起一个多尺度的信息框架，那么DNA负责的就是高密度的信息存储。为此，研究团队在重组蛋白涂层中加入了能够特异性结合DNA的功能模块，使DNA分子可以被稳定固定在涂层表面。这样一来，真正需要保密的信息就可以先写入DNA序列，再嵌入这层近乎透明的薄膜之中（图3）。这些DNA并不是简单贴附在表面的“标签”，而是经过专门设计的信息分子。每条DNA序列中不仅包含真正的编码信息，还整合了后续识别、扩增和检测所需的功能区。研究中，团队将一段30个字符的文本信息先转换为二进制数据，再进一步编码成一条由128个核苷酸组成的DNA序列，从而实现了文字信息在分子层面的写入、存储和读取。这意味着，这种材料不仅能够“携带信息”，还能够在分子尺度上真正“记住一段话”。先用CRISPR快检，再用测序深度解码为了让这套系统真正具备实际应用价值，研究团队进一步解决了“如何高效读取隐藏信息”的关键问题，并设计了两级检测策略（图3）。第一级是快速筛查。团队引入了Cas12a检测系统，只需加入与目标DNA序列相匹配的crRNA，一旦样品中存在对应序列，系统便会触发荧光信号，从而在较短时间内完成真伪判断。第二级是深度核验。研究人员可进一步通过扩增和测序，对完整DNA序列进行读取，并将其中编码的文字信息逐步还原出来。这种设计使HIDE同时具备“快速验真”和“深度核验”两种能力：前者适用于现场快速筛查，后者则适用于高价值物品的精确身份确认。二者相结合，使分子级防伪不再停留在概念层面，而真正具备了可验证、可操作的应用潜力。图3 |基于淀粉样蛋白涂层和DNA分子的防伪体系二维码、显微图案、衍射图样和DNA可以同时共存 HIDE最有意思的地方，还在于它能把不同尺度的信息整合到同一套材料体系中。研究团队结合掩膜法和PDMS软刻蚀技术，在涂层中构建了宏观二维码、微观阵列图案以及可通过激光读取的衍射图样（图4）。例如，在玻璃表面制备的荧光二维码，在自然光下几乎不可见，但在特定激发条件下即可显现，并能被手机直接扫描；另一类微图案则可在激光照射下产生特定衍射图像。研究团队还进一步展示了“大二维码里嵌套小二维码”，以及“福”字、中国结、圣诞鹿等多种隐蔽图样。这种多尺度信息集成策略，相当于将不同等级的信息分层存放：外层用于快速识别，中间层用于进一步验证，最深层则需要借助分子检测手段才能真正打开。由此，HIDE 建立起一套层层递进、彼此独立又相互配合的验证体系。图4 |构建多尺度、多层级防伪涂层从普通商品到奢侈品：一层涂层对应多级安全为了展示应用潜力，研究团队提出了分层次的应用场景（图5）。对于药品包装、化妆品和票据等普通消费品，第一层宏观可读的图案或二维码，就足以支持快速防伪；对于珠宝等高价值物品，可叠加显微结构和衍射图样，提高伪造门槛；而对于奢侈腕表、艺术收藏品等高端场景，则可进一步加入DNA分子编码与CRISPR检测，实现更高等级的身份认证（图5）。在示范应用中，研究团队将HIDE涂覆于腕表玻璃表面，构建了一套集四个尺度信息于一体的验证系统（图5）：手机可扫出二维码，激光可读出品牌图样，显微镜可识别纳米纤维结构，而DNA检测则可进一步读取授权日期、验证码、制造方标识和所有者姓名等信息。也就是说，一块看似普通的表面，实际上拥有一套逐级开启的“身份密码”。图5 |HIDE平台在腕表表面的应用示范展望：把“安全信息”写进材料本体从概念上看，HIDE并非是在传统防伪标签之外叠加新的识别特征，而是提出了一种将安全信息直接嵌入材料本体的新思路。该体系将宏观可见信息、微纳结构特征以及分子编码信息集成于同一可编程涂层之中，实现了不同尺度信息的协同存储与分级读取，使普通材料表面具备了跨尺度的信息承载与身份认证能力（图6）。这一研究表明，物理信息安全可以不再依赖单一、易被复制的特征，而是通过构建多层级、相互独立且相互补充的验证体系，显著提升信息隐藏深度与防伪可靠性。展望未来，随着更多功能蛋白模块、DNA编码策略以及保护层设计的持续引入和优化，这类兼具信息存储、分级验证和环境适应性的功能化生物材料，有望在高级防伪、供应链溯源、隐蔽通信和安全标识等领域展现出更广阔的应用前景。图6 | 多层级信息加密平台HIDE的应用示意图研究团队与支持信息该研究由中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、深圳先进技术研究院合成生物学研究所联合上海科技大学等单位合作完成。中国科学院深圳先进技术研究院直博生寻东民，上海科技大学刘奕博士和崔孟奎博士为论文共同第一作者，钟超研究员与安柏霖（青年研究员）为共同通讯作者。课题组其他成员在涂层构建、材料表征和论文撰写等方面密切配合，为研究工作的顺利推进提供了有力支撑。研究相关工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市科技计划以及深圳合成生物学创新研究院等项目资助，并依托深圳合成生物研究重大科技基础设施完成。

信息研究涂层尺度 DNA

肖雨 2026-04-17 12:53:33

研究所介绍

中国科学院香港中文大学深圳先进集成技术研究所（以下简称“集成所”）成立于2006年，由中国科学院、深圳市人民政府和香港中文大学三方共建，是中国科学院深圳先进技术研究院成立的第一个研究所。“十五五”期间，集成所将面向健康中国、智能制造、海洋强国国家战略需求，聚焦“神经交互及智能系统”、“具身智能机器人+”和“海洋智能装备”三个核心任务，重点突破“人机智能交互与智能系统”的核心基础理论和前沿关键技术，打造国家级原始创新策源地，产出具有影响力的原创成果，服务国家科技创新与产业发展！集成所已建立多支科研团队,其中具有相当数量的海外著名院校毕业的博士引进到研究团队中来。所内科研人员的平均年龄在35岁以下,大部分具有硕士以上学历。各研究中心主任大多在世界一流院校、科研机构或跨国公司担任过大学教授或高级研究员,他们在人才培养、科研团队建设和科技成果的转化与产业化方面具有丰富经验,为集成所的不断发展奠定了坚实的基础。集成所2025年获批各类科研和人才项目总经费近2亿元。发表学术论文551篇，其中NATURE正刊2篇与CNS子刊6篇，SCI检索375篇，高水平论文386篇，多篇论文发表在Nature、Nature Biomedical Engineering、Science Advances、Advanced Functional Materials、IEEE Trans等领域内顶级期刊和国际会议；申请专利258件，授权专利210件；与企业联合成立创新联合体团队2个；引进国家级人才2位。核心任务 •神经交互与智能系统面向健康中国的战略需求，发展脑机接口和神经肌肉接口等技术，突破神经信息精准读取与解码、高性能闭环控制、神经信息高效写入等关键技术，构建碳基生命与硅基机器之间高通量双向信息交互通道，实现人体机能增强与重建系统的高效交互；研发智能外骨骼与智能假体等人机融合系统，满足人体机能重建与功能增强的健康需求。 •具身智能机器人+ 面向国家智能制造的战略需求，突破环境感知、行为决策、自主控制与人机交互等重大基础前沿技术，重点发展具身导航与操作机器人、手术机器人、服务机器人、仿生机器人、农业机器人、多模态感知与人机协同技术、具身智能计算与学习平台，推动具身智能机器人在工业、医疗、家庭、农业与特种作业等场景的规模化应用与产业化落地，打造国内领先的具身智能机器人技术团队及系统研发平台。 •海洋智能装备面向海洋强国战略需求，突破水下仿生智能系统、海洋信息处理、海洋自动化控制及高性能驱动系统、水下探测传感技术等领域的关键技术与核心部件，重点集成发展海洋采矿智能装备、深海精密自动化装备、海洋光电诊断仪器、高端海洋探测装备等海洋智能装备，推动相关成熟技术和系统的产业化进程，打造国内领先的海洋智能装备研发与产业化基地。发展至今,集成所已设立了七个研究中心和两个研究室,分别为:神经工程研究中心、智能仿生研究中心、光电工程技术研究中心、认知与交互技术研究中心、智能驱控研究中心、精密工程研究中心、机器视觉研究中心、环绕智能和多模态研究室及人机控制研究室。

技术智能集成海洋科研

系统管理员 2026-04-16 13:40:23

科研进展

微生物群落的空间结构深刻影响着物种间的相互作用及宿主的健康状态，是解析微生态功能的关键。然而，主流高通量测序技术往往无法保留微生物的原位空间信息；荧光原位杂交（FISH）技术虽能在单细胞分辨率下实现微生物的原位可视化分析，但受限于传统光学成像的性能瓶颈与繁琐的人工操作流程，其在高复杂度物种标记、高通量实验、多重检测及规模化应用方面面临显著挑战。因此，突破人工操作依赖，在单细胞分辨率下对复杂微生物群落实现高通量、自动化的原位空间全景成像与分析，是当前空间微生物组学领域亟待突破的关键问题。 2026年4月8日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所戴磊课题组在Cell Press旗下期刊Cell Reports Methods上发表研究论文《Spatial mapping of microbial communities by an integrated automation platform of sequential FISH》。团队在前期开发的SEER-FISH技术基础上，进一步构建了序贯容错荧光原位杂交自动化空间成像平台SEER-Map。该平台可在无人值守条件下连续完成40轮杂交成像，同时依托优化的样品前处理方案，大幅降低了试剂成本，为系统解析微生物群落在微米尺度的空间生物地理分布和物种互作关系提供了强有力的技术工具。文章上线截图原文链接：https://wwwcellcom/cell-reports-methods/fulltext/S2667-2375(26)00081-0 01 从SEER-FISH到SEER-Map：序贯FISH技术的全自动化戴磊课题组此前开发的基于容错编码的序贯荧光原位杂交（SEER-FISH）技术，已成功突破了传统光学成像在荧光通道数量上的限制（成果回顾：Nature Communications | SEER-FISH成像技术：解析微生物组空间结构的新利器）。然而，该技术依赖手动操作完成每一轮的杂交-成像-解离循环，在实际应用中仍面临标准化、复用性与规模化推广的挑战。针对这一核心瓶颈，研究团队搭建了一套集流体控制与显微镜成像于一体的自动化平台（图1）。硬件方面，该系统配备数十个独立可控的试剂端口，通过蠕动泵与流体歧管，将杂交缓冲液、洗涤液及探针解离试剂精准输送至样本腔室。软件层面，流体控制软件与显微镜成像系统协同运作，通过程序化编程精准调控多通道试剂的选择、流速与孵育时间，并与显微镜的图像采集软件联动，实现从样本预处理到多轮序贯杂交成像的自动运行。该系统的稳定性在实验中得到了充分验证。在累计时长约15小时的连续40轮自动化原位杂交实验中，定量分析结果显示，FITC、Cy3、Cy5等荧光通道的杂交信号均保持高度稳定。每轮解离步骤后的背景残留信号均被控制在5%以下，充分验证了该系统的稳定性及实验结果的可靠性，为大规模空间微生物组学研究提供了坚实的硬件支撑。图1 SEER-Map自动化平台实现稳健、高扩展性的微生物群落空间成像 02 优化样品前处理方法：降本增效，检测效率显著提高在荧光原位杂交中，样品前处理的质量直接影响了微生物的检测效率。研究团队通过系统梯度实验，评估了溶菌酶处理与杂交反应中探针使用浓度的协同作用。结果表明，在复杂的植物根际样品中，采用溶菌酶预处理并结合12 nM低浓度探针的优化方案，细菌细胞检出量较未处理组提升111%。图2 样品前处理优化显著提升细菌检测效率探针浓度由常规200 nM大幅降至12 nM后，在显著降低试剂成本的同时，实现了更优异的单细胞图像分割效果。低浓度探针在保证有效信号强度的前提下，可有效避免信号过饱和与扩散问题，显著提升密集细菌簇的单细胞图像分割精度。这一优化使SEER-Map在大规模应用中更具经济性与可行性。 03 解析复杂微生物群落在宿主环境下的空间图谱为验证SEER-Map的应用能力，研究团队对由30株菌株组成的合成微生物群落（SynCom30）在拟南芥根系的定殖情况进行了全面的空间解析（图3）。实验比较了两种拟南芥基因型：野生型（Col-0）和香豆素合成缺陷突变体f6'h1。F6'H1基因是拟南芥根系分泌香豆素的关键基因，这类代谢物在促进铁吸收和选择性调控根际微生物组成方面发挥双重作用。实验旨在揭示宿主的化学信号对微生物群落空间结构的精细调控。研究团队采用系统化的探针设计策略，基于全长16S rRNA序列进行系统发育聚类、共识序列生成和特异性探针筛选，并构建了R8HD4（8轮、汉明距离4）的纠错编码方案，确保了多轮杂交过程中物种的精准识别与信号解码。借助SEER-Map，研究团队在距根尖约4 mm的区域内绘制了群落内28种定殖细菌的高分辨空间分布图谱，展现出高检测分辨率与灵敏度。通过空间生态学分析发现，根表定殖的微生物并非随机分布。线性偶极分析算法显示，其在约20 μm范围内呈现显著的非随机聚集模式，形成了具有结构化特征的微小聚集体。在更微观的10 μm尺度下，不同分类群之间表现出复杂的正向与负向空间共现关系。需要指出的是，微生物这种微尺度的空间关联，不仅暗示其可能存在营养互养、竞争抑制等直接生态互作关系，也反映出微生物受宿主环境驱动形成的共性或差异化生态位偏好。此外，研究进一步揭示了宿主基因型对定殖偏好的精细调控：尽管农杆菌（Agrobacteriumsp）在不同基因型中均倾向于定殖在根分化区，但溶杆菌（Lysobacter sp）在f6'h1突变体中表现出根尖富集趋向。这些空间分布差异显示，宿主分泌的香豆素类代谢物正在重塑根际微生物的空间分布格局。图3 拟南芥根系定殖微生物群落的高分辨率空间解析 04 总结与展望 SEER-Map平台的构建，依托自动化的流体-成像集成系统与优化的样品前处理方案，成功突破了原有序贯荧光原位杂交技术在检测通量、实验成本及标准化推广方面的瓶颈。研究团队在拟南芥叶片与水稻根系等多种典型植物-微生物互作界面的验证实验，充分展现了该平台的广谱适用性与广阔应用前景。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所戴磊研究员为本文通讯作者，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所博士生曹朝辉为本文第一作者，深圳先进院为第一完成单位。本研究获深圳医学研究专项和国家自然科学基金的资助，并依托深圳合成生物研究重大科技基础设施顺利完成。

微生物 空间研究杂交成像

肖雨 2026-04-09 10:29:33

科研进展

自然界中，植物靠光合作用，把二氧化碳和水转化成糖类等长链分子，支撑起地球生态系统的能量循环。我们如果能解析、模拟并重构这个过程，不仅能解决人类可持续能源的难题，还将成为太空移民等未来探索的关键技术。在当前“双碳”目标持续推进的背景下，如何高效地把太阳能转化为化学能，实现二氧化碳向高附加值化学品的定向转化，已成为人工光合作用与绿色制造领域的前沿科学挑战。当前，材料-生物耦合催化的生物光催化杂合体系凭借其融合无机材料高效光能捕获转化能力与生物体系高选择性合成复杂产物的优势，成为新一代人工光合技术的重要发展方向。然而，现有体系仍面临两大瓶颈：其一，依赖半胱氨酸、甘油、三乙醇胺、抗坏血酸等牺牲性空穴清除剂，既增加成本又导致产物纯化复杂化；其二，受限于非生物C-C偶联的动力学障碍及非模式自养底盘遗传工具匮乏，多数体系仅能合成C1-C2产物难以突破多碳（C3+）分子合成瓶颈。简言之，以CO₂和H₂O为原料光驱动合成长链化学品，仍是该领域的一大挑战。针对此挑战，研究团队创新提出“分工协作”新范式——将还原力产生、CO₂固定与碳链延长分别交由不同功能模块完成。基于这一思路，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所钟超课题组、高翔课题组联合上海科技大学马贵军课题组，于近日在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）发表题为《Light-Driven C4Biosynthesis from CO2and H2O via Engineered Photocatalyst–Microbial Consortia》的论文。该研究构建了全解水光催化剂与工程微生物群落的杂合体系，实现了以CO₂和H₂O为唯一底物光驱动合成丁二酸，为可持续太阳能驱动的多碳产物合成建立了新平台，拓展了活体功能材料在可持续能源领域的研究边界。文章上线截图原文链接：https://pubsacsorg/doi/101021/jacs5c16572 研究团队首先构建了Z-scheme光催化平台：RuO₂-Mo:BiVO₄负责水氧化（模拟天然光系统II功能），Ru@CrOx-Rh:SrTiO₃负责光电子生成与还原（模拟天然光系统I功能），ITO作为电子传输媒介提升电荷分离效率。开尔文探针力显微镜（KPFM）表征显示，光催化剂间形成230毫伏表面光电压差（ΔSPV），证实了高效电荷分离特性。该体系无需牺牲剂即可驱动水氧化与电子转移，为生物催化提供持续还原力。图1光催化剂-微生物群落生物复合体系实现光驱二氧化碳固定生成琥珀酸（a）天然光合作用；（b）人工生物复合体系进一步，团队改造大肠杆菌生物被膜实现双功能：其一，通过共形贴附使生物被膜在光催化剂表面形成均匀致密涂层；其二，在胞内表达甲酸脱氢酶（FDH）赋予CO₂固定能力，利用光生电子驱动CO₂还原生成甲酸。由此构建的光催化剂-生物被膜复合体系，模拟了天然光合作用的光能转化路径——光生电子高效传递至工程菌细胞内驱动甲酸合成，空穴则被水氧化消耗，形成无牺牲剂的完整光驱动反应循环。电化学测试表明，该杂化体系光照下瞬态光电流显著优于对照体系；电荷动力学分析显示，生物膜引入后电子传输时间缩短，细胞内NADH/NAD⁺水平提升25倍，验证了光电子成功参与代谢反应。图2光催化剂-生物被膜生物杂合体系的制备与结构表征在CO₂转化性能方面，模拟太阳光照射6小时可生成068 mM甲酸；450 nm单色光下表观量子效率为0148%。大肠杆菌是异养微生物，提供营养物质能够显著增强其代谢活性。添加糖蜜副产物作为辅助碳源后，甲酸产量提升至130 mM（增幅19倍），展现了工业废弃物资源化利用的潜力。此外，该生物被膜的环境耐受性优异，反应6小时后细胞活性仍保持95%，且复合涂层可循环使用，经4次循环后仍保持642%的初始活性。图3生物杂合体系在二氧化碳转化为甲酸盐过程中的光催化性能为模拟天然光合作用的长链合成能力，实现碳链延长，研究团队构建了人工微生物群落：选择需钠弧菌（Vibrio natriegens）作为底盘，通过基因敲除耦联丝氨酸循环与三羧酸循环，强化甲酸耐受能力；经5轮适应性实验室进化（adaptive laboratory evolution，ALE）后，通过四氢叶酸（THF）循环增强甲酸同化能力，使该菌株最终获得利用甲酸盐合成丁二酸的能力。适应性进化的需钠弧菌消耗甲酸的速度更快，12小时内产生了浓度为33 mg/L的琥珀酸，而野生型菌株则无法实现。鉴于两种菌株均为革兰氏阴性菌，且培养条件兼容，因此这两株工程改造的菌株可以用于构建人工微生物群落：工程大肠杆菌生物被膜合成甲酸，适应性进化的需钠弧菌利用甲酸合成丁二酸，实现从二氧化碳到丁二酸的级联生物催化生产。该复合体系6小时丁二酸产量达0068 mM，450 nm下表观量子产率为0154%。¹³C标记实验证实丁二酸中2001%的碳源自CO₂，证实了无机二氧化碳碳源到多碳产物的转化。再者，光催化24小时后，两种微生物仍存活，需钠弧菌存活率较单独培养提升11%，验证了共生系统通过甲酸盐供给维持微生物活性的能力。图4光催化剂-人工微生物群落生物杂合体系生产丁二酸的光催化性能本研究通过合成生物学改造、人工微生物群落设计与光催化剂合成的交叉创新，首次实现了以CO₂和H₂O为原料光驱动合成C4长链分子丁二酸，为绿色化学品合成开辟了新路径，拓展了活体功能材料的研究前沿，推动了可持续发展进程。然而，体系仍面临挑战：异养微生物群落的代谢活性维持需进一步优化，光能转化效率需通过界面设计继续提升。本成果揭示了人工光合作用的新机制，为实现“双碳”目标提供了创新技术方案。本研究由中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所钟超研究员、王新宇副研究员、高翔研究员与上海科技大学马贵军教授共同通讯完成。深圳先进院王新宇全面主导整体项目设计与团队协调，指导团队成员进行实验。科研助理徐海译（现德国开姆尼茨工业大学博士生）与助理研究员张继聪为共同第一作者，深圳先进院为第一完成单位。研究获国家重点研发计划（应急项目）、国家自然科学基金、深圳市材料合成生物学重点实验室、深圳市自然科学基金重点项目以及深圳合成生物学创新研究院等资助。

合成体系甲酸生物研究

肖雨 2026-03-23 10:04:38

科研进展

在自然界中，生命的复杂性往往源于一个细胞的“智慧”。一个受精卵如何知道要变成多少心脏细胞、多少神经细胞？蓝藻在缺氮时，如何让一部分细胞专门固氮、另一部分专心光合作用？这些神奇的现象背后，藏着一个共同的秘密——细胞的分化与分工。受自然启发，合成生物学家一直在思考：我们能不能也像“编程”一样，让细胞按照我们设定的规则，自主分化成不同功能的子细胞，并且精准控制它们的数量和分工？这不仅能帮助我们理解生命的奥秘，还能为生物制造、组织工程等领域带来革命性的工具。北京时间3月19日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所钟超研究员团队与哈佛大学Wyss研究所GeorgeMChurch教授团队合作，在国际学术期刊《自然》（Nature）发表题为“Syntheticcircuitsforcellratiocontrol”（细胞比例控制的合成线路）的最新研究成果。研究团队开发了一套基于重组酶的“细胞分化编程装置”，让单个细胞能够像一位“细胞社会的建筑师”，自主构建出功能多样、比例可控的“细胞社会”。文章上线截图原文链接：https://wwwnaturecom/articles/s41586-026-10259-3 给细胞装上一个“命运开关” 丝氨酸重组酶是一类能够特异识别DNA位点序列（att：attB与attP）并催化位点特异性重组的基因操作工具。当attB与attP两个位点同向排列时，重组酶可介导两者之间的DNA片段发生切除；当两个位点反向排列时，则可催化位点间序列发生不可逆翻转。由于这种重组过程具有明确的方向性和较高的可预测性，丝氨酸重组酶非常适合用于构建可编程、可扩展的细胞状态转换体系。研究团队首先设计了一个精巧的“二元分化装置”。简单来说，他们在细胞的基因组中安装了一个“开关”，这个开关由三个特殊位点（attB-attP-attB）组成，两侧分别连接红色和绿色荧光蛋白基因（图1）。在初始状态下，开关是“关闭”的，细胞不发光。当研究人员加入诱导信号后，重组酶Bxb1被激活，它会随机选择与左侧或右侧的位点发生一次不可逆的“切割重组”，从而打开对应一侧的开关——细胞要么变成红色，要么变成绿色，并且这个决定会一直遗传下去。更神奇的是，红绿两种细胞的比例并不是完全随机的，而是呈现出稳定的规律（图1）。这意味着，研究人员可以通过设计这个“开关”，来预测和控制最终群体中两种细胞的各自占比。图1细胞二元分化基因线路的设计原理和验证。单个细胞被诱导后，随机分化为红色或绿色子代，这一机制在细菌、酵母和哺乳动物细胞中均得到验证。调出理想的“细胞比例” 如何才能精确控制这个比例？研究团队像调音师一样，对“开关”的各个部件进行了细致调节。他们发现，改变两个att位点之间的DNA序列、调整DNA片段的长度、甚至微调位点上的单个碱基，都会显著影响重组酶的“选择偏好”，从而改变红绿细胞的比例（图2）。图2调控细胞比例的关键因素（通过调节DNA臂长，绿色细胞比例可从36%连续变化至826%；通过组合不同位点变体，比例可在134%至683%之间灵活调控）。通过优化这些参数，团队最终实现了从约01%到999%的连续比例调控——就像一个“细胞调色盘”，想要多少比例的红色细胞，就能调出多少。团队还建立了一个数学模型，可以根据设计好的“开关”结构，直接预测最终红绿细胞的比例，准确率高达887%。这意味着，细胞分化从“碰运气”变成了“可设计”。让细胞学会“乘法运算” 单个“开关”只能产生两种细胞。如果想要更多类型的细胞怎么办？团队提出一个巧妙的办法：在同一个细胞里安装多个互不干扰的“开关”。Bxb1重组酶有一个有趣的特点：它识别的位点在核心的双碱基区域有几个“变体”（比如GA型、GT型、CC型等），不同变体之间互不识别、互不干扰。这就像给每个“开关”配了不同的钥匙，同一个重组酶可以同时打开多把锁，却不会串门。当团队在酵母细胞中同时安装三个互不干扰的“开关”时，单个祖细胞可以同时分化出8种不同荧光颜色的子代细胞，而且每种颜色的比例，恰好等于三个“开关”各自打开概率的乘积，这意味着细胞学会了“乘法运算”（图3）。图3并联正交基因线路实现8种细胞状态（三个互不干扰的分化装置并联，单个祖细胞可分化出8种不同荧光的子代，实际比例与理论计算值高度吻合）。这个发现还有一个妙用：如果想让某种稀有细胞的出现概率降到极低（比如千分之一），只需要把多个产生这种细胞的“开关”串联起来。比如，一个开关产生某种细胞的概率是1/10，两个串联后就是1/100，三个串联后就是1/1000。这种对“稀有事件”的精确控制，对于形态发生、安全机制等生命过程至关重要。逐级分化，协同分工：可编程细胞的功能化应用干细胞并非一步到位地分化出所有细胞类型，而是逐级、有序地分化。研究团队受此启发，设计出“串联式分化线路”，实现了类似的分步控制。以两层分化为例：先加入第一层诱导信号（β-雌二醇），一部分细胞会直接分化为蓝色细胞，另一部分则进入暂时的“可塑状态”；接着，再加入第二层信号（aTc），可塑状态的细胞继续分化出绿色与红色细胞。这个过程如同预设好的程序，层次清晰、顺序分明（图4）。图4串联基因线路实现顺序分化（两层串联线路使祖细胞按顺序分化为蓝、绿、红三类细胞，比例与理论预测一致）。在功能应用上，研究团队展现了该系统的灵活性。首先，构建“菌群调色板”：让祖细胞分化出可“合成紫色的紫罗菌素”与“合成橙色的β-胡萝卜素”两种细胞，并通过调控比例，使整个菌群表现出从深紫到亮橙的连续色彩变化（图5）。图5菌群调色板与纤维素降解。更进一步，团队将该装置系统应用于纤维素降解。他们将三种纤维素酶基因（EG2、CBH2、BGL1）分别分配至三类子代细胞中，使单个祖细胞自主分化成一个分工明确的“纤维素降解联合体”。在优化比例后，联合体的降解效率不仅远高于野生型酵母，甚至可与同时表达三种酶的工程酵母的降解速率媲美，而后者因细胞代谢负担过大，生长速度远低于联合体酵母（图5）。更重要的是，这套策略的核心价值在于：把所有功能程序预先整合在同一个祖细胞中，让它到目标环境中“就地分化、就地干活”，避免了传统方法需要分别培养多个菌株、再人工混合的繁琐流程。当细胞学会“自己搭积木” 如果细胞不仅能分化成不同功能类型，还能按照预设规则“自己组装”成特定的空间结构，那会是怎样一番景象？团队将分化装置与细胞表面黏附分子相结合，给不同类型的子代细胞装上了不同的“分子魔术贴”。在酵母中，他们设计了一个三元子代分化系统：红色细胞展示Ag3黏附蛋白，绿色细胞展示Ag1，蓝色细胞同时展示能分别与红、绿结合的Nb1和Nb3。结果显示，蓝色细胞就像“分子双面胶”，将红色和绿色细胞紧密连接在一起，形成红-蓝-绿相间的复杂聚集体（图6）。图6酵母子代自组装形成的复杂聚集体在哺乳动物细胞中，这一行为更为精密。团队引入synNotch接触依赖信号系统：分化出的“发送细胞”表面展示配体，“接收细胞”表达对应受体。只有当两种细胞直接接触时，接收细胞才会被激活，开始表达黏附分子。实验显示，约100个始祖细胞在96小时内自主分化、聚集，最终形成具有内部结构的多细胞聚集体（图7a-c）。当研究人员使用不同黏附蛋白组合时，细胞还展现了“自我分选”能力——同类聚集，异类分离，形成边界清晰的“细胞区室”，模拟了胚胎发育中不同组织层分离的早期过程（图7d-f）。图7细胞自组织形貌构建展望：从“培养细胞”到“培育器官” 这项研究构建了一个模块化、可编程的细胞分化平台，实现了从单个祖细胞出发，对其分化出的多种子代细胞的类型、比例、时间顺序进行精准定量控制，并进一步驱动功能群落的形成和复杂多细胞形态的构建（图8）。该平台不仅是合成生物学中的一项关键工具，也为未来组织工程与再生医学的发展拓展了新的可能性：：1)统一“种子细胞来源”。从一个干细胞样祖细胞出发，自主分化出所有所需细胞类型，比例精确可控，无需从不同来源获取多种细胞，提升了细胞制备的一致性与可溯性；2)实现“自下而上”组装。让细胞自己决定如何排列、如何连接，形成的组织更接近天然状态，不再依赖外部支架；3)提供“动态调控”可能。通过设计多层次分化线路，未来有望分步构建复杂的三维器官结构。正如论文通讯作者钟超研究员所说：“这不仅是在做微生物发酵，我们更希望推动这些‘智能细胞’成长为具有特定功能的‘活体材料’——例如能够自我修复的生物皮肤、可响应需求合成药物的微型类器官，甚至可用于移植的人工组织雏形。” 从精准发酵到组织工程，从环境修复到下一代智能活体材料，人类对生命的理解和调控能力，正从单细胞层面迈向多细胞社会性行为的程序化构建。我们正在步入一个从“培养细胞”向“培育器官”跨越的新阶段。图8合成基因线路通过重组酶开关和反馈控制，对细胞群体比例进行程序化调控。其核心“比例引擎”能够协调不同谱系之间的平衡与功能分化，将原本随机的群体生长过程转化为受计算规则调控的多细胞组织过程。这一框架为活体材料、形态发生以及自适应生物制造系统的定量化设计提供了新的路径。本研究由中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所钟超研究员联合哈佛大学WyssInstitute的GeorgeMChurch教授与Tzu-ChiehTang博士共同通讯完成，深圳先进院为第一完成单位。深圳先进院安柏霖（青年研究员）全面主导实验验证、平台搭建与应用拓展工作，张倩（项目副研究员）协助项目实施并完成雪花酵母构建，王腾研究员负责白箱模型的建立与优化。课题组其他成员在基因线路构建、菌株与细胞体系搭建、数据采集分析及技术平台支撑等方面协同攻关，共同保障研究顺利推进。本研究还得到中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所娄春波研究员，以及麻省理工学院TimothyKLu教授、ChristopherAVoigt教授等在实验体系优化等方面的重要支持。相关工作获得国家重点研发计划（应急项目）、国家自然科学基金等项目资助，并依托深圳合成生物研究重大科技基础设施完成。

细胞分化比例团队研究

肖雨 2026-03-19 16:45:44

科研进展

在我们每个人的肠道里，数万亿细菌与它们的“天敌”——噬菌体，正上演着一场持续亿万年的“军备竞赛”。CRISPR-Cas系统被誉为细菌的“免疫系统”，能精准识别并切割入侵噬菌体的DNA。然而，噬菌体为了生存，进化出了“抗CRISPR蛋白”（Acr），能够“蒙蔽”或“关闭”细菌的CRISPR防御。这一攻防机制不仅是微生物世界的“军备竞赛”，也为我们提供了调控基因编辑工具的天然“开关”。但迄今为止，人类肠道作为微生物最密集、互作最复杂的生态系统之一，其噬菌体所携带的Acr却鲜少被系统研究。近日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成微生物组学研究中心马迎飞团队成功从人类肠道噬菌体中，发现了一大批能够抑制II型CRISPR系统的Acr，并揭示了一类全新的、结构高度相似却机制多样的抗CRISPR蛋白家族——GutAcraca。相关研究成果发表于国际权威期刊CellHost&Microbe，为理解肠道微生物互作机制以及开发新型基因编辑调控工具提供了新的视角。文章上线截图原文链接：https://doiorg/101016/jchom202602017 II型CRISPR系统在肠道中占主导地位在深入挖掘肠道噬菌体的抗CRISPR蛋白之前，研究团队首先对肠道细菌的“防御武器库”进行了全面普查。通过对人类肠道菌数据库（UHGG）中近287万个细菌基因组的系统分析，一个此前被低估的现象浮出水面：在人类肠道中，II型CRISPR系统（以Cas9蛋白为核心）占据了绝对的主导地位，占所有已识别CRISPR系统的47%。这一比例远超传统认知中在其它环境中更为普遍存在的I型系统。研究还发现，其中相当一部分的CRISPRRNA（crRNA）能够精准匹配到肠道病毒组的噬菌体序列。这一发现为后续研究提供了坚实的理论基础：既然肠道细菌普遍装备了强大的II型CRISPR免疫系统，那么作为其宿主的噬菌体，必然进化出了同样多样且高效的抑制策略来突破这道防线。图1CRISRP系统在肠道菌中的分布肠道噬菌体是Acr的“宝库” 基于上述发现，研究团队开发了一套整合大规模生物信息学分析与高通量功能筛选的实验体系，旨在系统性地“捕获”肠道噬菌体编码的Acr。他们首先利用CRISPR间隔区与病毒序列的匹配信息，锁定了那些正与细菌进行激烈攻防的噬菌体。随后，结合“guiltbyassociation”等策略，从33,242个肠道病毒基因组中筛选出13,493个候选基因。为了高效验证这些海量候选基因的功能，团队构建了包含3,411个基因的高通量文库，并将其逐一导入携带六种不同II型Cas9（SpyCas9,SaCas9,St1Cas9,St3Cas9,FnCas9,NmCas9）的大肠杆菌报告菌株中进行功能筛选。通过多轮竞争性培养和深度测序，最终鉴定出651个能够帮助细菌在CRISPR免疫压力下存活的阳性Acr候选蛋白。研究团队从中随机选取了36个代表性候选者，通过噬菌斑形成实验，证实了它们确实能保护噬菌体免受CRISPR系统的攻击，抑制活性得到充分验证（图2）。这一结果强有力地证明，人类肠道是此前未被充分探索的Acr蛋白天然“宝库”，其多样性远超想象。图2肠道噬菌体Acr的高通量挖掘和功能鉴定结构相似但功能各异的GutAcraca家族在对这651个阳性Acr进行深入分析时，一个引人注目的现象出现了。通过AlphaFold2结构预测和TM-score结构相似性比对，研究团队发现一个由213个成员组成的巨大蛋白簇，这些蛋白尽管在氨基酸序列上差异巨大，却惊人地折叠出高度相似的三维结构（图3）。这一发现挑战了领域内关于Acr蛋白“极端多样”的固有认知。研究人员将这个结构汇聚的蛋白家族命名为GutAcraca。通过对其中10个代表性成员的深入研究发现，它们不仅能够抑制多种Cas9同源物，展现出广泛的抑制谱，而且具备“双重功能”：既能像“断路器”一样抑制CRISPR系统，又能作为转录调控因子，与其自身的启动子结合，实现精准的自我表达调控（图3）。这种精巧的调控机制可能有助于噬菌体在整合到细菌基因组后，避免因过度表达Acr而造成不必要的代谢负担或毒性，体现了噬菌体对肠道生态的精细适应。图3肠道噬菌体结构相似的GutAcraca家族功能鉴定 GutAcraca家族广泛存在于肠道微生物群落中 GutAcraca家族并非孤立存在。为深入理解其生态学意义，研究团队进一步将分析拓展至更广泛的肠道微生物群落。利用Foldseek结构搜索工具，他们发现GutAcraca的结构类似物广泛分布于高达26%的肠道微生物物种中，主要存在于溶原性噬菌体基因组上，遍及厚壁菌门、变形菌门、放线菌门等主要细菌类群。尤为值得注意的是，超过82%携带GutAcraca基因的噬菌体被预测为“温和噬菌体”，这类噬菌体常将自身DNA整合进细菌基因组形成原噬菌体，与宿主长期共存（图4）。这一发现提示，GutAcraca可能在噬菌体进入溶原状态时发挥关键作用：通过抑制细菌CRISPR系统的活性，保护自身DNA免遭宿主“自我免疫”攻击，从而成为温和噬菌体在复杂肠道环境中实现稳定存活与长期演化的重要适应策略。图4GutAcraca家族在肠道菌群中的分布从基础研究到工程细胞应用的转化潜力新发现的抗CRISPR蛋白除具备上述功能特征外，还展现出若干独特的优势，为其应用奠定了坚实基础。首先，GutAcraca家族中超过72%的成员小于80个氨基酸。受此启发，团队设计出仅含28个氨基酸的超短肽段仍具抑制活性，为目前已知最小的抗CRISPR元件；其次，AcrIIB-1则是对FnCas9抑制活性最强的Acr（图5）。这些特征使其可作为基因编辑的“精准开关”，实现对CRISPR系统的按需调控，从而有效降低脱靶效应、提升基因治疗安全性。图5合成最小功能性Acr 总结与展望肠道噬菌体不仅是细菌的捕食者，更是自然界进化的“创新工厂”。这项研究揭示了肠道噬菌体在长期进化中形成的“智慧”，也为人类利用这些天然分子调控工程细胞、构建合成细胞提供了全新思路。未来，随着更多功能性Acr蛋白的发现和应用，我们有望在基因治疗、合成生物学、肠道菌群调控等领域迎来新一轮突破。作者与单位中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员袁盛建、博士生朱衡及已出站博士后于梦浩为该论文共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、微生物组学研究中心马迎飞研究员为该论文通讯作者。联培博士生贾汇真、研究实习员彭仕文为参与作者，对本项工作做出重要贡献。本项工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳医学科学院、深圳合成生物学创新研究院等项目的大力支持，并依托深圳合成生物研究重大科技基础设施顺利完成。

噬菌体 肠道研究 CRISPR Acr

肖雨 2026-03-19 16:37:27

科研进展

萜类化合物是一类兼具重要经济价值和生物学功能的天然产物，其中二萜类化合物以其复杂的环化反应和显著的生物活性而闻名，植物激素赤霉素、抗癌药物紫杉醇均为其典型代表。过去几十年，研究人员主要从植物和真菌中寻找新颖萜类化合物灵感，而近年来，细菌作为极具潜力却尚未被充分挖掘的萜类生物合成基因宝库，正逐渐进入科学家的视野。然而，如何从数以万计的候选基因中精准筛选出具有活性的萜类合酶，并理解其催化机制，是制约该领域核心瓶颈。 2026年3月16日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所卞光凯团队联合华中农业大学徐娟课题组和波恩大学Jeroen S Dickschat课题组，在国际期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为《Systematic Discovery of Bacterial Diterpene Synthases and Structure-Guided Functional Interconversion of ShHS and CbCS》的最新研究成果。该研究通过系统挖掘细菌二萜合酶，显著拓展了细菌二萜天然产物的化学空间，并揭示了活性中心微环境对产物骨架分化的决定作用。文章上线截图原文链接：https://doiorg/101021/jacs6c02649 在本研究中，研究团队首先构建了基于大规模基因组挖掘与工程酵母异源表达相结合的高通量筛选体系，对313个候选的细菌I型二萜合酶进行了高通量功能筛选。通过一系列筛选，团队成功鉴定出16个具有二萜活性的萜类合酶（系列单萜、倍半萜和二倍半萜合酶功能验证仍在进行中），并表征了10种新二萜化合物，其中包含5种全新碳骨架（图1 B）。这一发现大幅扩展了细菌二萜类化合物的结构多样性和化学空间。图1 细菌中形成的二萜骨架的多样性图2 细菌二萜合酶的基因组挖掘和功能表征在此基础上，研究人员进一步聚焦来源于Streptomyces hundungensis的二萜合酶ShHS。通过密度泛函理论计算与精确同位素标记实验相结合，系统解析了该酶催化GGPP环化生成hundungol A及系列副产物的完整反应机制。研究表明，该反应首先通过GGPP异构化生成GLPP，为后续关键的1,11-环化反应奠定构象基础；随后经连续环化、氢迁移和甲基迁移过程，形成关键碳正离子中间体H。在后续反应阶段，不同的环化路径和骨架重排决定了最终产物的结构分支，其中包括一次罕见的1,5-氢迁移步骤。此外，研究还发现CbCS的产物2虽与上述机制具有相同的早期反应步骤，但在中间体H处直接被水分子淬灭。图3 ShHS和CbCS催化GGPP环化生成1、2和11-17的机制一个关键问题随之出现：是什么决定了CbCS和ShHS两个酶在分支点H之后的反应方向？为了回答这一问题，研究人员成功解析了CbCS的晶体结构，同时借助AlphaFold3完成了ShHS的结构预测，并将关键中间体H分别对接至两个酶的活性中心开展比对分析。结构分析结果显示，中间体H周围共有17个潜在参与催化的氨基酸残基，其中8个在两种酶之间存在差异。通过定点突变实验，研究人员成功实现了二者的功能互换：在ShHS中引入E193T和L196Y突变，可使其生成CbCS的主要产物；而在CbCS中引入相应的反向突变T194E和Y197L，则能产生ShHS的特征产物。此外，位于活性中心附近的关键位点N76/N81对反应路径同样具有重要调控作用。研究团队进一步利用这些突变体，分离鉴定出hundungol C、hundungol D、chloroflexotol B和hundungene C等多种新型二萜化合物，并通过同位素标记实验，验证了这些化合物具有共同的早期环化过程，以及后期的1,5-氢迁移机制。图4 ShHS和CbCS变体的功能相互转化分析在论文评审过程中，国际同行专家对该研究给予了高度评价。审稿人指出，在当前萜类合酶大规模挖掘研究不断涌现的背景下，该工作不仅是对新酶和新产物的罗列，更重要的是揭示了决定萜类骨架形成的结构与机理。总体而言，该研究通过整合基因组挖掘、合成生物学、结构生物学与计算化学等多学科方法，不仅系统拓展了细菌二萜天然产物的化学空间，还揭示了萜类合酶如何通过活性中心精细调控碳正离子级联重排，并实现不同产物骨架之间的可设计转换，为理解萜类天然产物多样性的分子基础提供了关键线索，也为基于理性设计的天然产物生物合成、新型萜类分子定向创制提供了重要的理论与技术支撑。中国科学院深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所卞光凯研究员、华中农业大学徐娟教授和波恩大学Jeroen S Dickschat教授为本文共同通讯作者；中国科学院深圳先进技术研究院/华中农业大学联合培养博士生胡哲辉和波恩大学博士后Zhiyong Yin为本文共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院为第一完成单位。科隆大学Bernd Goldfuss教授、南方医科大学罗奇副教授为研究提供重要支持。感谢深圳合成生物研究重大科技基础设施在自动化萜类合酶挖掘和功能表征方面提供的支持。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省杰出青年基金、深圳市重点项目以及深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。卞光凯课题组简介卞光凯，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所，研究员，博士生导师。课题组聚焦于天然产物生物合成与高效生物制造，真菌生物材料的理论及应用研究。近5年在Nature，Nat Catal，JACS，Angew Chem，Adv Mater，Nat Commun，PNAS等期刊上发表一作和通讯文章十余篇。主持国家自然科学基金面上项目、深圳市自然科学基金基础研究重点项目、科技部重点研发计划等科研项目等多项经费。（实验室主页: http://isynbiosiataccn/BianLab/）。

研究产物萜类 ShHS 结构

肖雨 2026-03-17 18:29:18

科研进展

生物团队合成人工研究

肖雨 2026-03-10 18:34:40